Nguyên nhân tan máu bẩm sinh và cơ chế di truyền

Nguyên nhân gây bệnh tan máu bẩm sinh là gì?

Tan máu bẩm sinh là thuật ngữ dùng để chỉ nhóm bệnh lý thiếu máu huyết tán có nguyên nhân từ các bất thường di truyền trong cấu trúc hoặc số lượng chuỗi polypeptide globin cấu tạo nên hemoglobin. Bình thường, huyết sắc tố của người trưởng thành chủ yếu là hemoglobin A, được tạo thành từ hai chuỗi alpha-globin và hai chuỗi beta-globin.

Khi có sự sai hỏng di truyền ở các gen tương ứng, quá trình tổng hợp một trong hai loại chuỗi này bị giảm hoặc ngừng trệ hoàn toàn, tạo ra sự mất cân bằng giữa các chuỗi globin tự do. Sự tích tụ chuỗi đơn độc sẽ kết tủa, gây phá hủy màng tế bào tiền thân hồng cầu ngay trong tủy xương và làm vỡ các hồng cầu trưởng thành khi lưu hành ở ngoại vi. Bệnh biểu hiện từ thể ẩn không triệu chứng, thể nhẹ chỉ thiếu máu kín đáo đến các thể trung bình và thể nặng đòi hỏi phải truyền máu định kỳ suốt đời cùng các can thiệp hỗ trợ liên tục từ chuyên khoa huyết học.

Đột biến gen mã hóa chuỗi globin là căn nguyên cốt lõi

Nguyên nhân gốc rễ dẫn đến bệnh tan máu bẩm sinh là các đột biến xảy ra trên các gen chịu trách nhiệm mã hóa chuỗi globin. Chuỗi alpha-globin được kiểm soát bởi bốn gen HBA nằm trên nhiễm sắc thể số 16, trong khi chuỗi beta-globin được điều hòa bởi hai gen HBB nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Các đột biến này có thể tồn tại dưới dạng mất đoạn vật chất di truyền, thay thế nucleotide đơn lẻ hoặc chèn thêm đoạn gen, dẫn đến việc sản xuất chuỗi globin bị giảm sút hoặc mất hẳn.

Dựa trên loại chuỗi bị ảnh hưởng, bệnh được phân thành hai nhóm chính là alpha-thalassemia và beta-thalassemia. Khi có đột biến tại gen HBA, lượng chuỗi alpha được tạo ra không đủ để ghép cặp, dẫn đến tích tụ chuỗi beta hoặc gamma dư thừa. Ngược lại, đột biến gen HBB khiến lượng chuỗi beta sụt giảm, dẫn tới sự thừa thãi của chuỗi alpha tự do. Chính các chuỗi globin tự do không được ghép cặp này sẽ lắng đọng, tạo thành các thể vùi làm tổn thương màng tế bào hồng cầu và kích hoạt quá trình tự hủy tế bào sớm.

Cơ chế di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường từ cha mẹ sang con

Bệnh tan máu bẩm sinh không phải bệnh mắc phải hay truyền nhiễm mà tuân theo quy luật di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Điều này đồng nghĩa với việc một người chỉ biểu hiện bệnh ở thể vừa hoặc nặng khi đồng thời nhận hai gen khiếm khuyết từ cả cha và mẹ. Trong trường hợp một người chỉ mang một gen đột biến duy nhất, họ được gọi là người mang gen bệnh thể ẩn hoặc dị hợp tử. Những người này đa số có cuộc sống hoàn toàn bình thường, không biểu hiện triệu chứng rõ rệt hoặc chỉ thiếu máu nhẹ, do đó rất khó nhận biết nếu không làm xét nghiệm huyết học chuyên sâu.

Khi hai người cùng mang gen bệnh kết hôn, xác suất sinh con trong mỗi lần mang thai sẽ có sự phân chia cụ thể. Tỷ lệ sinh con hoàn toàn khỏe mạnh không mang gen bệnh là hai mươi lăm phần trăm; tỷ lệ con sinh ra mang gen dị hợp tử thể ẩn giống cha mẹ là năm mươi phần trăm; và nguy cơ con thừa hưởng cả hai gen bệnh để biểu hiện thành thể nặng là hai mươi lăm phần trăm. Ngược lại, nếu chỉ có một bên bố hoặc mẹ mang gen bệnh còn người kia hoàn toàn bình thường, con sinh ra sẽ không bao giờ mắc bệnh thể nặng.

Ảnh hưởng của số lượng gen đột biến đến mức độ bệnh

Mức độ nghiêm trọng của bệnh tan máu bẩm sinh tỷ lệ thuận với số lượng gen bị tổn thương hoặc loại đột biến gen cụ thể. Đối với alpha-thalassemia, việc mất một trong bốn gen HBA thường không gây biểu hiện lâm sàng; mất hai gen dẫn đến tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ mức độ nhẹ; mất ba gen gây ra bệnh huyết sắc tố H với triệu chứng tan máu mạn tính rõ ràng, lách to và mệt mỏi; trong khi mất cả bốn gen dẫn đến hội chứng phù thai thường gây thai lưu hoặc tử vong ngay sau sinh.

Đối với beta-thalassemia, do chỉ chịu sự chi phối của hai gen HBB nên phân loại thường dựa vào khả năng tổng hợp chuỗi còn lại của gen đột biến. Thể nhẹ mang một gen đột biến thường biểu hiện thiếu máu kín đáo và hồng cầu nhỏ nhược sắc. Thể trung bình có mức độ giảm chuỗi nhiều hơn, người bệnh có thể cần truyền máu khi có nhiễm trùng hoặc mang thai. Thể nặng hay còn gọi là thiếu máu Cooley xảy ra khi cả hai gen đều mất chức năng nghiêm trọng, khiến trẻ bộc lộ triệu chứng thiếu máu trầm trọng ngay từ những tháng đầu đời, biến dạng xương mặt và chậm phát triển thể chất nếu không được truyền máu và thải sắt đúng phác đồ.

Tầm quan trọng của xét nghiệm sàng lọc và tư vấn di truyền

Do người mang gen tan máu bẩm sinh thể ẩn thường không có triệu chứng lâm sàng và trông hoàn toàn khỏe mạnh, xét nghiệm y khoa là biện pháp duy nhất giúp xác định chính xác tình trạng mang gen. Các bước kiểm tra ban đầu thường bao gồm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi để đánh giá các chỉ số như thể tích khối hồng cầu, thể tích trung bình hồng cầu và lượng huyết sắc tố trung bình trong hồng cầu. Nếu kết quả cho thấy tình trạng hồng cầu nhỏ nhược sắc sau khi đã loại trừ thiếu máu do thiếu sắt, bác sĩ sẽ chỉ định điện di huyết sắc tố để định lượng các thành phần hemoglobin.

Bước cuối cùng có giá trị chẩn đoán xác định căn nguyên di truyền là xét nghiệm sinh học phân tử nhằm phát hiện đột biến gen globin. Việc chủ động khám tiền hôn nhân và sàng lọc trước sinh cho phép các cặp vợ chồng nhận được sự tư vấn kỹ lưỡng từ bác sĩ chuyên khoa huyết học và di truyền. Dựa trên kết quả phân tích, các chuyên gia y tế sẽ đưa ra định hướng kế hoạch sinh sản an toàn, bao gồm các phương pháp chẩn đoán trước sinh như sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối, giúp giảm thiểu tối đa nguy cơ sinh ra những đứa trẻ mắc bệnh thể nặng.

Lưu ý an toàn

Các thông tin về nguyên nhân và cơ chế di truyền của bệnh tan máu bẩm sinh chỉ mang tính chất giáo dục kiến thức y khoa đại chúng, không thay thế cho việc thăm khám hoặc chẩn đoán di truyền tại cơ sở y tế. Người dân tuyệt đối không tự ý suy đoán mức độ bệnh qua các dấu hiệu bề ngoài hay tự sử dụng các chế phẩm bổ sung sắt khi thấy mệt mỏi, da xanh xao mà chưa có kết luận của bác sĩ. Bổ sung sắt không đúng chỉ định ở người mắc thalassemia có thể dẫn tới biến chứng ứ đọng sắt nguy hiểm cho gan, tim và tuyến nội tiết.

Tóm tắt

Nguyên nhân gây bệnh tan máu bẩm sinh xuất phát hoàn toàn từ các đột biến gen cấu trúc globin và di truyền theo quy luật lặn trên nhiễm sắc thể thường. Mặc dù là một bệnh lý mạn tính không thể điều trị khỏi dứt điểm bằng các biện pháp thông thường, thalassemia hoàn toàn có thể chủ động phòng ngừa cho thế hệ sau thông qua xét nghiệm tiền hôn nhân, tầm soát gen sớm và nhận tư vấn chuyên khoa từ các bác sĩ huyết học.